摘要：目的 展開對恩替卡韋治療拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者多中心隨機雙盲對照臨床研究。方法 將隨機選取該院住院部自2011年1月―2014年12月期間收治的80例慢性乙型肝炎患者納入臨床研究，隨機分為對照組，觀察組。對照組以安慰劑干預，觀察組以恩替卡韋干預，就臨床效果進行對比。 結果 治療前兩組乙肝病毒基因檢出值對比差異無統計學意義(P>0.05);接受治療2、4、8周，觀察組乙肝病毒基因檢出值均明顯低於對照組，對比差異有統計學意義(P<0.05)。接受8周治療後，觀察組乙肝病毒基因檢出轉陰率為75.00%(30/40)，明顯高於對照組7.50%(3/40)，對比差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者不良事件對比差異無統計學意義(p>0.05)。 結論 針對拉米夫定治療失效的慢性乙型肝炎患者，應用恩替卡韋替代治療效果確切，對降低乙肝病毒基因水平，提高乙肝病毒基因轉陰率方面效果確切，且用藥安全，值得推廣。
關鍵詞：慢性乙型肝炎;失效;恩替卡韋;療效;拉米夫定
對臨床確診為慢性乙型肝炎的患者，臨床推薦使用拉米夫定藥物治療[1-2]，但長期應用本藥物可能導致乙肝病毒發生變異，耐藥性較高，後期可能發生失效問題[3]。為了彌補該缺陷，對拉米夫定治療失效的慢性乙型肝炎患者進行積極干預，研究人員展開了大量的動物模型與體外細胞實驗[4-5]，均證實了恩替卡韋對此類患者確切的治療效果。為進一步展開對恩替卡韋治療拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者多中心隨機雙盲對照臨床研究，研究中將隨機選取自2011年1月―2014年12月期間，該院住院部收治的80例慢性乙型肝炎患者納入臨床研究中，隨機分組展開多中心隨機雙盲對照研究，現報道如下。
一、資料與方法
1.1 一般資料
將隨機選取自2011年1月―2014年12月期間，該院住院部收治的80例慢性乙型肝炎患者納入臨床研究中。病例納入標準為：①有慢性乙型肝炎感染病史;②乙肝表面抗原陽性時間在6個月以上;③有經拉米夫定治療失效的書面證明;④對該次臨床研究內容知情同意，簽署知情同意書。病例排除標準為：①同時合併甲型肝炎、丙型肝炎、以及其他型別肝臟疾病;②近6個月內有胰腺炎病史;③妊娠期、哺乳期婦女。80例患者通過數字隨機表方法分組，40例患者納入對照組，另40例患者納入觀察組。對照組方面，男性患者29例，女性患者11例，年齡在30～50週歲內，平均為(36.1±1.5)歲;觀察組方面，男性患者31例，女性患者9例，年齡在30～50週歲內，平均為(36.5±2.1)歲。對比兩組患者一般資料，差異無統計學意義，P>0.05，有可比性。
1.2 方法
1.2.1 對照組 對照組患者給予安慰劑干預。具體干預方法為：給予與觀察組用藥外形一致的安慰劑干預，用藥劑量，用藥時間均與對照組一致。
1.2.2 觀察組 觀察組患者給予恩替卡韋干預。具體干預方法為：恩替卡韋(生產批號：100905～140518)，0.5 mg，給藥劑量1.0 mg/次，給藥方式口服，給藥頻率1次/d，給藥時間8周。
1.3 觀察指標
對兩組患者在接受治療前，接受治療的2、4、8周階段，乙肝病毒基因檢出值進行觀察，分析8周治療結束後，兩組患者乙肝病毒基因檢出轉陰率以及不良事件發生率差異。乙肝病毒基因檢出值應用PCR聚合酶鏈反應定量法進行檢測。乙肝病毒基因檢出轉陰率判定標準為：<400拷貝/mL。
1.4 統計方法
用SPSS 17.0統計軟體對相關研究資料進行處理分析，計量資料用(x±s)表示，組間比較用t方法檢驗，計數資料用(n，%)表示，組間比較用χ2檢驗，在P<0.05時為差異具有統計學意義。
二、結果
2.1 乙肝病毒基因檢出值對比
在接受治療前，兩組患者的乙肝病毒基因檢出值對比差異無統計學意義(P>0.05);在接受治療的2、4、8周階段，觀察組患者乙肝病毒基因檢出值均明顯低於對照組，對比差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。
2.2 乙肝病毒基因檢出轉陰率對比
接受8周治療後，觀察組患者乙肝病毒基因檢出轉陰率為75.00%(30/40)，明顯高於對照組7.50%(3/40)，對比差異有統計學意義(χ2=35.1564，P<0.05)。
2.3 不良事件對比
在接受為期8周治療過程中，對照組3例患者出現不良反應，2例為ALT升高，1例為上呼吸道感染，觀察組2例患者出現不良反應，1例為ALT升高，1例為上呼吸道感染。兩組患者不良事件對比差異無統計學意義(χ2=3.0146，P>0.05)。
三、討論
在臨床有關慢性乙型肝炎患者的治療中，多推薦通過核苷類似物治療，首選用藥方案為拉米夫定。但由於拉米夫定長時間維持給藥下容易產生耐藥性，進而遠期療效不夠理想，有關研究中也顯示，有一定比例的慢性乙型肝炎患者在長期維持拉米夫定干預後出現失效問題，對後期病情控制有不良影響[6]。為了應對該問題，相關研究中指出可嘗試將鳥嘌呤核苷類似物作用於對經拉米夫定治療失效的慢性乙型肝炎患者，以恩替卡韋為推薦用藥，發揮其對乙型肝炎病毒複製的抑制價值，使其能夠作用於已經產生YMDD4個氨基酸變異的耐藥病毒，從而達到發揮治療效果的目的。
研究資料顯示，在接受治療的2、4、8周階段，觀察組患者乙肝病毒基因檢出值分別為(5.1±0.2)、(4.0±0.5)、(3.8±0.2)log10拷貝/mL，均明顯低於對照組，對比差異有統計學意義(P<0.05)。該資料結果與閻麗等人[6]在《恩替卡韋聯合阿德福韋酯對既往核苷類似物治療失敗的慢性乙肝患者療效分析》一文中所取得的研究結論基本一致。說明：在接受恩替卡韋治療後，患者血液內病毒載量有非常明顯的下降趨勢，同時，觀察組患者乙肝病毒基因檢出轉陰率明顯高於對照組，對比差異有統計學意義，P<0.05。其作用機制主要包括以下幾個方面：①恩替卡韋給藥後可促進乙肝病毒多聚酶的啟動[7-8];②恩替卡韋用藥能夠形成前基因組mrna逆轉錄負鏈;③恩替卡韋干預下能夠促進乙肝病毒基因正鏈的合成，發揮對cdna的抑制價值。與此同時，研究中資料還顯示，兩組患者不良事件對比差異無統計學意義(p>0.05)。說明與拉米夫定相類似的`，在以恩替卡韋作為給藥方案下，出現不良反應的病例少，用藥安全性高。