新生肽鏈是指剛從核糖體上合成出來的多肽鏈。目前已經知道,新生肽鏈必須經過一系列加工,諸如二硫鍵的形成、糖基化作用、羥基化作用、磷酸化作用等100多種化學修飾;肽鏈的摺疊、去摺疊;運輸到它發揮生物功能的場所,可能涉及到多次越膜過程;亞基的組裝;水解除去前體分子中的Pro和Pre序列而活化等等,最終才形成確定的由一級結構決定的三維結構,並獲得特有的生物活性,成熟成為功能蛋白分子。
從廣義上理解,新生肽鏈的摺疊包括多肽鏈從核糖體上合成出現直到成熟成為功能蛋白分子的全過程。目前雖然已經搞清楚了數百種蛋白質的三級結構,但是對這些蛋白質是怎樣達到它們最終構象的過程知之不多。長期以來,人們的認識是建立在變性蛋白質在去除變性因素後重新摺疊的體外研究和Anfinsen的一級結構決定高階結構的理論基礎之上,因此沿用了變性蛋白的復性作為新生肽鏈摺疊的模型,並且認為細胞中新合成的多肽鏈,只要有了一定的氨基酸序列,也應該能夠自發地摺疊而形成由它的一級結構所決定的空間結構。這就是所謂的經典的自裝配學說。
1978年,Laskey發現組蛋白和DNA在體外生理離子強度條件下組裝成核小體時,必須有一種核內酸性蛋白nucleoplasmin存在,否則就會發生沉澱。他給幫助核小體組裝的nucleoplasmin起了一個十分新穎的名字“MolecularChaperone”。後來,Ellis在研究高等植物葉綠體中的核酮糖1,5-二磷酸羧化酶—加氧酶(Rubisco)時,也發現類似現象,即在葉綠體中合成的8個大亞基和細胞質中合成的8個小亞基都必須先和一種蛋白結合後,才能在葉綠體內組裝成活性酶分子。因此,1987年Ellis正式提出在普遍意義上幫助新生肽鏈摺疊的“MolecularChaperone”的概念。根據牛津字典的解釋,Chaperon是指歐洲中世紀少女成年後初次參加社會交際活動中陪伴她的年長婦女,這裡借用來形容伴隨新生肽鏈並幫助它摺疊和成熟為具有完整結構和功能的蛋白質,顯然十分貼切,而“MolecularChaperone”這個新名詞的創造又是如此生動!1993年,Ellis對“MolecularChaperone”做了更為確切的定義:它是一類相互之間沒有關係的蛋白,它們的功能是幫助其他含多肽結構的物質在體內進行正確的非共價的組裝,並且不是組裝完成的結構在發揮其正常的生物功能時的組成部分。”
早在1988年,我國著名生物學家鄒承魯就明確指出,變性蛋白的重新摺疊不能作為新生肽鏈摺疊的有效模型。他認為新生肽鏈的摺疊在合成早期業已開始,而不是合成完成之後才開始進行;隨著肽鏈的延伸同時進行摺疊,又不斷進行構象的調整;先形成的結構會作用於後合成的肽鏈的摺疊,而後形成的結構又會影響前面已經形成的結構的.調整,因此在肽鏈延伸過程中形成的結構往往不一定是最終功能蛋白中的結構。這樣,新生肽鏈的合成、延伸、摺疊、構象調整,直到最終三維結構的形成,是一個同時進行著的、協調的動態過程。現在已經清楚,在此過程中分子伴侶起著非常重要的作用。分子伴侶的命名與分類Ellis給分子伴侶的定義是功能意義的定義,是對凡具有這樣功能的所有蛋白質的總稱,它們的結構可以完全不同,也可以是完全不同的蛋白質。其中最大一類分子伴侶是熱休克蛋白(heatshockproteins,HSP)。1962年,Ritossa在研究果蠅唾液腺染色體時發現了一種在細胞高溫應激時對細胞有保護作用的蛋白質,因而命名為“熱休克蛋白”。最初只認為HSP在高溫下可有效保護蛋白質摺疊結構,真核細胞和原核細胞在高溫時均可產生HSP。進一步研究表明,其他許多刺激,如病毒感染、發熱、炎症、組織損傷、代謝性疾病、癌症、心肌肥大等均可使HSP產生異常升高,正常細胞中也存在多種有活性的HSP,在調節細胞生長、分化、免疫和存活中發揮重要作用。因而,現在廣義地稱這類蛋白為應激蛋白(stressproteins)。不同的HSP分子是以亞基分子量(KD)來命名的,例如,HSP70是亞基分子量為70KD的蛋白質。目前發現的HSP已有近30種,按其亞基分子量大小可將HSP分為4組,即:HSP70家族、HSP60家族、HSP90家族和低分子量HSP。預計新鑑定的分子伴侶將會以很快的速度增加。
分子伴侶的生物學功能現在已經清楚,分子伴侶通過促進新生肽鏈的正確摺疊和維持這種摺疊狀態,在調節細胞生長、分化和存活中發揮重要作用。同時,它還具有免疫學作用,並與某些疾病的發生發展有關,在生物工程中也初步顯露出它的應用前景。其中對HSP70的研究報導較多。至今已克隆測序了真核生物、真菌、原核生物、真細菌和古代原細菌等數10種生物的HSP70基因和蛋白,結果表明HSP70不僅廣佈於各種生物細胞內,而且還是至今所研究過的進化上最保守的蛋白質之一。例如,大腸桿菌的HSP70(Dnak)與人的HSP70有50%的同源性。另外,在真核細胞內的不同區室(細胞器)內,相應的HSP70具有一定的順序特徵。所有HSP70均有弱的ATP酶活性,這可能有助於多肽分子的摺疊。目前認為,細胞質中HSP70在肽分子仍然位於核糖體上時即與新生肽鏈分子結合,並將蛋白質前體轉移到粒線體、葉綠體、內質網上,交給相應細胞器上的HSP70。進入細胞器中的新生蛋白質多肽鏈仍然是伸展構型,幾乎無二級或三級結構,與胞質核糖體上的新生多肽鏈構型相似。可見細胞質和細胞器中的HSP70功能相同,由HSP介導的胞質向細胞器的多肽轉移,是多肽向細胞器轉移的必要動力。當新生肽與細胞器HSP70相互作用後,新生肽鏈轉移到細胞器的HSP60上,在ATP依賴反應中發生摺疊。HSP70承擔著非常保守的分子伴侶功能,即幫助蛋白跨越內膜及維持蛋白的特定構象等。細胞內各區室(內質網、粒線體、葉綠體、胞室等)都有HSP70對應物的存在,表明它對這些細胞器是必需的。
作者：不詳