作者：夏傑 楊佔宇 陳佳 廖睿 張南 郭鵬 周吉軍 王宇明
【摘要】 目的 探討肝移植術後HBV再感染的預防與診治。方法 回顧性分析1999年8月至2004年12月98例肝移植患者臨床資料。其中40例術後採用拉米夫定(lamivudine,LAM)單用方案預防HBV再感染，58例採用LAM＋乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)聯用方案。對HBV再感染者予以阿德福韋(adefovir,ADV)抗病毒治療。結果 17例肝移植患者出現HBV再感染，其中14例明確存在YMDD變異。術前血清HBV DNA陽性者術後2年HBV再感染率顯著高於陰性者(P＜0.05)，前者術後採用LAM＋HBIg聯合預防者其HBV再感染率顯著低於單用LAM預防者(P＜0.05)，而後者術後LAM單用和LAM＋HBIg聯用兩組之間差異無統計學意義(P＞0.05)。15例HBV再感染者改用ADV治療後，13例(86.7%)於治療後1～3個月HBV DNA轉陰。結論 術前降低血清HBV DNA水平和術後LAM＋HBIg聯合預防方案能有效降低肝移植術後HBV再感染率。對術前HBV DNA陰性者，術後可選用LAM單藥預防方案。ADV能夠有效地治療肝移植術後HBV再感染，抑制HBV變異株的複製。
【關鍵詞】 肝移植； 乙型肝炎病毒再感染； 乙型肝炎免疫球蛋白
Prevention and treatment of HBV reinfection after liver transplantation
【Abstract】 Objective To study the prevention and treatment of HBV reinfection after liver transplantation. Methods A retrospective study was carried out on 98 patients who received orthotopic liver transplantation (OLT) from August 1999 to December 2004. Fifty?two patients were HBV DNA?positive and 46 HBV DNA?negative. All patients were divided into 4 groups: Group A ［HBV DNA?positive patients treated by lamivudine (LAM), n=21］, Group B (HBV DNA?negative patients treated by LAM, n=19), Group C ［HBV DNA?positive patients treated by LAM+ Hepatis B immunoglobulin (HBIG), n=31］ and Group D (HBV DNA?negative patients treated by LAM+HBIG, n=27). Adefovir dipivoxil (ADV) was administered to those patients who developed LAM?resistant HBV reinfection (YMDD). Results Of all, 17 patients developed HBV reinfection after OLT but 14 of them were identified to be LAM?resistant HBV reinfection. The 2?year HBV reinfection rate was higher in HBV DNA?positive patients than HBV DNA?negative ones (P<0.05). The 2?year reinfection rate in Group C was significantly lower than that in Group A (P<0.05), while it showed no statistical difference between Group B and D. Fifteen HBV reinfection patients were given ADV treatment and HBV DNA negative conversion was observed in 13 patients after 1?3 months of treatment. Conclusions The HBV reinfection rate may be decreased by suppressing HBV DNA replication before OLT or applying the LAM+HBIG therapy after OLT. LAM monotherapy is feasible for those patients with HBV DNA negative before OLT. ADV is effective for patients with LAM?resistant HBV by suppressing HBV variant replication.
【Key words】 Liver transplantation;HBV reinfection;Hepatis B immunoglobulin;Lamivudine; Adefovir
據統計在沒有采取任何防治措施的情況下，肝移植術後乙型肝炎複發率高達80%以上。國內外報道，拉米夫定(lamivudine,LAM)、阿德福韋(adefovir,ADV)為代表的核苷類藥物及乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)的長期應用，可有效預防和治療肝移植術後HBV再感染［1-2］。現將我院隨訪滿2年的98例肝移植患者術後HBV再感染的防治情況報道如下。
1 資料和方法
1.1 1般資料
1999年8月至2004年12月，因HBV相關性終末期肝病和/或合併肝細胞癌在我院接受肝移植術並隨訪期滿2年以上的'患者共98例，其中男90例，女8例；平均年齡45歲(25～70歲)。其中急性肝衰竭4例，慢加急性肝衰竭23例，慢性肝衰竭28例，肝癌合併慢性肝衰竭15例，肝癌28例。術前血清HBV DNA陽性者52例，HBeAg陽性者23例。術前診斷符合2006年肝衰竭診療指南［3］。
1.2 手術方式及免疫抑制方案
手術方式採用背馱式或經典式原位肝移植術式，術後採用環孢素A(CsA)或普樂可復(FK506)＋驍悉＋激素3聯免疫抑制方案，隨訪期根據個體情況調整為單用CsA或FK506。
1.3 術後HBV再感染的預防
所有患者於術中無肝期予以2000～5000單位HBIg靜脈滴注，術後1周內予以2000單位/d靜脈滴注。根據術前血清HBV DNA水平(陽性或陰性)和術後預防方案(LAM單用或LAM聯合肌注小劑量HBIg預防方案)的不同分為4組。A、B組手術時間為1999年8月至2003年2月，術後第1天起口服LAM，100 mg/d。C、D組手術時間為2003年3月至2004年12月，術後第1天起口服LAM，100 mg/d，術後1周起肌注HBIg，800單位/月，維持抗?HBs滴度在100 IU/L以上。4組患者在性別、年齡、Child?Pugh和MELD評分上差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。表1 各組患者1般資料的比較(略)
1.4 隨訪方案
術後定期監測肝功能、乙型肝炎標誌物、HBV DNA、免疫抑制劑血藥濃度。術後圍手術期內隨時監測各項指標，1個月內每週監測1次，1～6個月每月監測1次，6個月以上每3個月監測1次。若出現HBV再感染，即進行YMDD病毒變異檢測。
1.5 HBV再感染的診斷與治療
隨訪期有下列任何1項陽性，可診斷為HBV再感染：(1)血清HBsAg陽性；(2)血清HBV DNA陽性；(3)肝組織HBeAg和/或HBsAg陽性；(4)肝組織HBV DNA陽性。患者明確診斷後，若為YMDD變異株感染，予以ADV口服，10 mg/d，同時停用LAM及HBIg；若為HBV野生株感染，則繼續LAM治療。
1.6 統計學分析
採用SPSS 11.5軟體，χ2檢驗、Fisher確切概率法進行統計學分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 1般情況
至2006年12月，98例患者平均隨訪時間為44個月(24～88個月)。所有患者於術後圍手術期內監測血清乙型肝炎標誌物、HBV DNA均呈陰性，43例術後短期內出現輕或中度急性排斥反應，予以調整免疫抑制劑用量後均迅速恢復。
2.2 術後HBV再感染
至2006年12月，共計17例患者明確診斷為HBV再感染和肝炎復發，血清HBsAg、HBcAb和HBV DNA均呈陽性，其中HBeAg陽性者7例，HBeAb陽性者4例，HBV DNA拷貝數平均在(6.63±1.75)拷貝/ml。14例存在YMDD位點變異，其中11例為YIDD，3例為YVDD；1例未檢測；另有2例(均為LAM單用者)術後因自行停用LAM而出現HBV再感染，均為YMDD野生株，故統計中予以除外。15例再感染者平均出現再感染的中位時間為14個月(2～51個月)，其中13例為術後2年內出現再感染；另2例(均為LAM單用者)於術後29、51個月出現再感染。A組術後2年再感染率為38.1%(8/21)，B組為10.5%(2/19)，C組為9.7%(3/31)，D組為0(0/27)。
2.2.1 術前HBV DNA水平的影響：52例術前血清HBV DNA陽性患者(A+C組)術後11例發生HBV再感染，再感染率21.2%，46例術前血清HBV DNA陰性患者(B+D組)術後2例發生HBV再感染，再感染率4.4%， 兩者差異有統計學意義(χ2=4.656 1，P=0.030 9)。LAM單用方案的患者中， A組術後HBV再感染率顯著高於B組(χ2=4.043 4，P=0.044 3)；而LAM＋HBIg聯合方案患者中，C組術後HBV再感染率與D組差異無統計學意義(P=0.240 5)。
2.2.2 術後不同預防措施的影響：40例採用LAM單藥方案的患者(A+B組)術後10例發生HBV再感染，再感染率25%，58例採用LAM+HBIg聯合方案的患者(C+D組)術後3例發生HBV再感染，再感染率5.2%，兩者差異有統計學意義(χ2=5.228 8，P=0.022 2)。術前血清HBV DNA陽性患者中，A組術後HBV再感染率顯著高於C組(P=0.019)；術前血清HBV DNA陰性的患者中，B組術後HBV再感染率與D組差異無統計學意義(P=0.165 2)。
2.3 HBV再感染的治療
17例HBV再感染者，15例更改為口服ADV治療，13例於治療1～3個月後HBV DNA降至0；2例HBV DNA 波動於2.34～5.37拷貝/ml，其中1例於治療13個月後HBV DNA降至0，另1例於治療24個月後加用LAM聯合抗病毒治療，2個月後HBV DNA降至0。本組中1例於治療10個月後HBsAg、HBcAb轉陰，標誌物呈陰性；1例於治療5個月後HBsAg轉陰，單純HBcAb陽性；2例出現HBeAg/HBeAb的血清學轉化，5例HBeAg陽性者轉陰；1例患者出現HBeAg、 HBeAb均陰性到HBeAb轉陽。2例YMDD野生株感染者恢復口服LAM治療，1個月後HBV DNA降至0。
3 討論
目前，我國肝移植的主要物件為HBV相關性終末期肝病患者。因此，術後HBV再感染的預防和治療將直接關係到肝移植患者的長期生存率和生活質量。
已有研究表明，術前患者外周血HBV複製程度與術後HBV再感染密切相關［4］。本研究中，術前HBV DNA陽性患者其術後出現HBV再感染的機率遠大於HBV DNA陰性者(P＜0.05)，提示術前HBV DNA陽性患者是術後乙型肝炎復發的高危人群。對此類患者術前應積極予以LAM抗病毒治療，待血清HBV DNA轉陰後，再行手術。若時間緊急，可採用口服恩替卡韋或聯用LAM和ADV，以期在短時間內使之轉陰。同時在本研究中，對於HBV DNA陽性患者，術後採用LAM單藥預防者其HBV再感染率則顯著高於採用LAM+HBIg聯合預防者(P＜0.05)。而對於所有采用聯合預防方案的患者，術前HBV DNA陽性與陰性兩組之間術後HBV再感染率差異無統計學意義(P＞0.05)。這進1步顯示出LAM+HBIg聯合預防方案的優越性。因此，對於術前應有效抑制病毒複製以及術後首選LAM+HBIg聯用方案，國內外肝臟移植中心已達成共識。採用此方案，即便是在HBV再感染的高危人群中，也能將HBV再感染率降至0～10%［5］。
我院術後均採用LAM聯合小劑量HBIg肌肉注射的預防方案，其原因主要在於長期單用LAM，可導致移植肝出現YMDD變異株感染，引起乙型肝炎復發［6］。本研究中絕大多數HBV再感染者存在YMDD變異情況。LAM+HBIg的聯合應用既經濟有效，又能有效的預防HBV再感染。LAM抑制HBV的複製，減少了HBsAg的合成和HBIg用量，以免病毒水平超過HBIg的中和能力，又同時降低了前S/S和YMDD區域的變異，減少各自引起的病毒變異逃逸的機率［7］。
儘管聯用方案優勢明顯，但病毒逃逸和HBIg的經濟負擔使關於術後最佳預防方案的研究並沒有停止。Mohanty和Cotler等［8］報道29例術前HBV DNA陰性患者，聯合用藥1個月後隨機進入LAM單用組和繼續聯用組，隨訪18個月，兩組均無復發。本研究中術前HBV DNA陰性者術後採用單用或聯用防治方案，其HBV再感染率差異無統計學意義。我們對術前HBV DNA陽性者，首選LAM+HBIg聯用方案，而對於術前HBV DNA陰性者，考慮到HBIg的不足之處以及其高昂的費用，術後採用LAM單用方案。此外，本研究中採用LAM單用的此類患者中，仍有2例出現再感染，可考慮術後採用聯用方案1段時間後停用HBIg。Buti等［9］報道採用聯合預防方案6個月後，停用HBIg，繼續隨訪1～2年，預防失敗率低於10%。目前看來，在HBV再感染低危肝移植人群中，術後有可能在1段時間後停用其中1種藥物，而再感染率不會明顯增加。
對於術後HBV再感染的治療，因多為YMDD變異株感染，故均改用ADV抗病毒治療。本研究中，絕大多數HBV再感染者改用ADV治療後，短期內HBV DNA即降至0，且2例出現HBsAg轉陰，治療效果佳且耐受性好，可作為治療肝移植術後HBV再感染的首選藥物。但研究中也發現1例應用ADV後，HBV DNA複製維持於低水平狀態，聯用LAM後才轉陰。ADV本質上也是核苷類藥物，也必然面臨著病毒逃逸，出現耐藥株的問題。目前，關於ADV在肝移植前後的應用研究正在進行中。
【參考文獻】
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