細胞的死亡是多細胞生物體生命活動中十分常見的現象，它在生理和病理情況下都可以發生，對於維持生物體內環境平衡和正常的生理活動起著關鍵的作用，下面是小編蒐集整理的一篇探究細胞自噬調控因素的論文服務，供大家閱讀參考。
常見的細胞死亡方式包括：凋亡(apoptosis)、自噬(auto-phagy)以及壞死(necrosis).一般認為壞死屬於非程式性細胞死亡，是非caspase依賴的細胞死亡方式，凋亡和自噬屬於程式性細胞死亡(programmedcelldeath,PCD)[1].凋亡和自噬都受到多種因素的精確調控，二者此消彼長，相互作用，共同把控著細胞的生存或死亡。
1自噬的概念及種類
自噬，即細胞內自身物質在溶酶體的作用下自我消化的過程，它包括4個連續的環節：誘導、自噬體組裝成形、自噬體與溶酶體融合以及降解和降解物質的迴圈再利用[2].在適宜條件下，自噬負責清除細胞內的“雜物”,幫助細胞維持正常的生理功能;應激(包括缺血、缺氧、飢餓、氧化應激等)條件下，自噬活動增強，過度的自噬將導致大量胞質蛋白降解及細胞器的自我消化，引起細胞結構和功能障礙，形成細胞的不可逆性損傷，甚至死亡。然而，在疾病或應激狀態的某些階段，自噬又會表現出“雙重性”,清除受損的細胞器，降解不必要的蛋白質，為細胞的存活提供必需的能量供應，幫助細胞度過危機。
目前認為，自噬主要包括3種形式，即巨自噬、微自噬及分子伴侶介導的自噬[3].當然進一步的研究又發現了一些細胞器特異性的自噬現象，如粒線體自噬等，但巨自噬仍然是我們研究的重點。
2自噬的調控因素
2.1Beclin1Beclin1是酵母自噬基因Atg6的同源基因，位於人染色體17q21,含有12個外顯子。人Beclin1蛋白含450個氨基酸，構成3個重要的結構域，分別是：Bcl-2結合部位、螺旋-螺旋結構域和進化保守結構域[4],這些結構域是Beclin1的主要功能位點。
Beclin1既可以與Bcl-2、Bcl-xl結合調控凋亡，又與PI3KC3形成複合物在自噬過程中發揮關鍵作用，是凋亡與自噬途徑相互交流和協調的重要蛋白質[5].
在自噬體的形成過程中，Beclin1可以介導自噬相關蛋白定位於吞噬泡，是整個過程必不可少的分子。Beclin1依賴於Beclin1-PI3KC3複合體參與自噬體的形成，該複合體中同時還包括Atg14.在自噬形成的初始也是最關鍵的階段，Atg(自噬相關蛋白)和Beclin1之間的互動作用可以誘導自噬體雙層膜結構的形成[6];隨後由複合體募集而來的Atg12-Atg5與Atg16L多聚體及LC3在幫助吞噬泡的雙層膜延展為環狀結構的過程中發揮作用。其中LC3可以一直存在於自噬體中，作為自噬體形成的標誌。Beclin1在自噬體的成熟過程中也扮演著重要角色。通過與UVRAG和Rubicon相結合，共同調節自噬體的成熟。
2.2PI3K/AKT/mTOR通路哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)是一種蛋白激酶，是PI3K家族的成員，在細胞自噬的發生過程中起著“守門員”的作用。在生理條件下，PI3K活化，PI3K磷酸化啟用AKT使其磷酸化，抑制結節硬化複合物(tu-beroussclerosiscomplex1/2,TSC1/2)活化，TSC1/2失活後啟用Ras蛋白腦組織同源類似物(Rashomologen-richedinbrain,Rheb),隨之激活了mTOR,後者可以通過抑制Atg1的表達來阻止Atg1-Atg13複合體的形成，從而從源頭上抑制細胞發生自噬。當細胞遇到不利情況時，如缺血、缺氧等因素可以直接啟用腺甘酸活化的蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase,AMPK),後者能夠抑制mTOR複合物1(mTORC1)的活性和直接磷酸化ULK1進而誘導自噬[7].
2.3低氧誘導因子1α(hypoxia-induciblefactor1α，HIF-1α)低氧誘導因子1是人體內一種受控於細胞氧濃度變化的重要調節因子，它是由一個組成型表達的HIF-1β亞基和一個可誘導表達的HIF-1α亞基構成，在腦缺血期間響應於低氧啟用的關鍵轉錄因子[8].低氧和缺氧都可以啟用細胞的自噬過程，但二者的分子機制有所不同，可以分別通過HIF依賴途徑和非HIF依賴途徑完成[9-10].在低氧(氧濃度<3%)條件下，HIF-1α誘導自噬是通過HIF依賴的途徑。HIF-1α啟用BNIP3轉錄，BNIP3具有一個Bcl-2的同源結構域3(BH3),是Bcl-2家族的亞家族，也是HIF-1α的重要靶基因[11].BNIP3可以和Beclin-1競爭結合Bcl-2,而Beclin-1則被釋放出來觸發自噬[12].此外，FOXO3也可以啟用BNIP3轉錄，而二者均受Sirt1的.調節[13].
BNIP3在自噬中發揮作用的另一方式是它可以抑制mTOR的上游活化劑Rheb,最終通過抑制mTOR活性啟用自噬[14].在缺氧(氧濃度<0.1%)條件下，HIF-1α誘導自噬是通過非HIF依賴的途徑。在細胞嚴重缺氧(氧濃度<0.1%)的條件下，通常葡萄糖和氨基酸缺乏，ATP/AMP的比值下降，此時5-AMP-活化蛋白激(5-AMP-activatedproteinkinase,AMPK)被啟用，AMPK將mTOR氨基酸鏈上第2481位的絲氨酸磷酸化，mTOR的活性被抑制，細胞自噬水平上升[15].
2.4核因子κB(nuclearfactorkappaB,NF-κB)NF-κB是一種轉錄因子，調節多種基因的表達[16].NF-κB與自噬存在直接的cross-talk.在不同細胞型別中，NF-κB由於刺激啟用可能起到前自噬或抗自噬的作用。在TNF-α處理過的細胞中，NF-κB啟用的抑制增加了細胞內活性氧族(ROS)的產生，而ROS的積累可以啟用自噬，這說明NF-κB對於自噬的調節機制是氧化還原反應敏感機制。有實驗報道，在腦缺血過程中NF-κB1敲除可抑制mTOR活性而增強自噬[17].NF-κB依賴的p53訊號轉導途徑也與腦缺血再灌後的自噬和細胞凋亡相關[18].
2.5p53p53是重要的促凋亡因子，同時p53還在自噬的調控中發揮著複雜而又重要的作用。p53對自噬的調控與它在細胞中的定位緊密相關：定位於細胞核中的p53促進自噬，而定位於細胞質中的p53抑制自噬[19-20].胞質p53通過與FIP200相互作用，阻斷ULK1-FIP200-ATG13-ATG101複合物的活化繼而抑制自噬。核內p53目標基因主要通過抑制mTORC1上調自噬水平，也可上調損傷調節的自噬調控因子、死亡相關蛋白激酶誘導自噬[21].另外，p53還能啟用AMPK的上游基因sestrin1和sestrin2來誘導自噬。營養缺乏時，sestrin2表達明顯增加;而sestrin2缺失則導致p53誘導的自噬水平下降[22-23].p53還可以通過上調DRAM(downstreamregulatoryelementantagonistmodula-tor)來調節自噬。DRAM是一個在真核生物中高度保守、位於溶酶體膜上的蛋白質。在遺傳毒性刺激下，p53與DRAM啟動子上保守的p53結合位點結合，並反式啟用該基因。沉默DRAM能明顯抑制p53介導的自噬和凋亡。
2.6其他自噬的發生及其調控機制非常複雜，至今我們對它的瞭解仍然是有限的。除以上介紹的一些自噬的訊號通路外，有些蛋白質或者激素也能夠參與調控自噬過程。胰島素可抑制自噬，而胰高血糖素則促進自噬。雷帕黴素作為自噬的誘導劑，其誘導自噬的效應是通過抑制mTOR,使Atg-13和Atg-1的親和力提高實現的。3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)作為自噬的抑制劑，其抑制自噬的效應是通過抑制PI3KC3活性實現的。
3結語
自噬處於複雜的細胞應激反應網路中心，它與許多疾病的病理機制有著複雜的關係，在視網膜的生長髮育以及缺血性眼病的損傷與修復過程中均起著重要的作用。目前研究者已經認識到自噬在疾病中作用的雙重性，通過對於自噬具體調節機制以及訊號轉導通路的更加深入全面的研究，有望實現在疾病過程中對自噬的精確調控，從而發揮其有利作用，更好地造福於患者。